КАРДОСАЛ ПЛЮС таб 20мг+12,5мг №28

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розово-желтого цвета с оттиском «С22» на одной стороне. Вид на изломе: белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 20 мг.
По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистер) из ламинированной пленки (полиамид/алюминий/ПВХ) и фольги алюминиевой.
По 2 блистера с инструкцией по применению препарата в картонной пачке.

Состав
Ядро:
Действующие вещества:
гидрохлоротиазид – 12,50 мг,
олмесартана медоксомил – 20,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-101), гипролоза (с низкой степенью замещения), лактозы моногидрат, гипролоза, магния стеарат.

Оболочка:
опадрай 02А22352 [гипромеллоза, 2910,тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)].

Показания
Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартана медоксомилом).

Противопоказания
– повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»);
– почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин), состояние после трансплантации почки (нет опыта клинического применения);
– печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (риск развития печеночной комы), обструкция желчевыводящих путей и холестаз;
– рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия;
– наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
– одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
– одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
– беременность;
– период грудного вскармливания;
– первичный гиперальдостеронизм;
– детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения
Таблетки препарата Кардосал® плюс принимают внутрь в одно и то же время, независимо от времени приема пищи, 1 раз в сутки, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Перед назначением комбинированного препарата Кардосал® плюс рекомендуется предварительный подбор дозы каждого из действующих веществ в отдельности (т.е., олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида).

При наличии клинических показаний допускается перевод пациента с монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг сразу на комбинированный препарат, однако при этом следует учитывать тот факт, что максимальное антигипертензивное действие олмесартана медоксомила достигается через 8 недель после начала лечения.

Рекомендуемая доза

Ежедневно по 1 таблетке препарата Кардосал® плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, при отсутствии адекватного контроля АД на фоне монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг.

При отсутствии адекватного контроля АД на фоне приема препарата Кардосал® плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 12,5 мг гидрохлоротиазида, возможно применение препарата Кардосал® плюс, содержащего 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида по 1 таблетке 1 раз в сутки. Максимальная доза препарата Кардосал® плюс составляет 20 мг олмесартана медоксомила и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется. При применении препарата у пожилых пациентов необходимо тщательно контролировать АД.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

В случае применения препарата Кардосал® плюс у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-60 мл/мин) рекомендуется контролировать функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Кардосал® плюс противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести препарат Кардосал® плюс следует применять с осторожностью.

При печеночной недостаточности средней степени тяжести начальная доза олмесартана медоксомила составляет 10 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза – 20 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с диуретиками и/или другими гипотензивными препаратами у пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется тщательный контроль АД и функции почек.

Применение препарата Кардосал® плюс противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести и у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей и холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка
Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частым проявлением передозировки гидрохлоротиазидом является увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия).

Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериального давления, шок;
со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;
со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).
Лечение

При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить объем циркулирующей крови введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации.

Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Олмесартана медоксомил

Симптомы

При передозировке олмесартана медоксомила наиболее вероятно выраженное снижение АД, а также тахикардия, брадикардия, тошнота, сонливость.

Лечение

Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля; терапия, направленная на коррекцию обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

При выраженном снижении АД рекомендуется уложить пациента в горизонтальное положение, приподняв ноги и проводить терапию, направленную на восполнение объема циркулирующей крови. Данные о выведении олмесартана медоксомила при гемодиализе отсутствуют.

Фармакотерапевтическая группа
Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антагонисты рецепторов ангиотензина II, комбинации; антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики.

Фармакодинамика
Препарат Кардосал® плюс — это комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) (олмесартана медоксомил) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Комбинация двух действующих веществ обладает аддитивным антигипертензивным действием, вследствие чего артериальное давление (АД) снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

При приеме препарата Кардосал® плюс один раз в сутки достигается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на рН мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное артериальное давление тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Немеланомный рак кожи

На основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, наблюдалась взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТ) и немеланомным раком кожи. В одно исследование входила выборка из 71 533 случаев базальноклеточного рака кожи (БКРК) и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКРК), соотнесенная с контрольной выборкой из 1 430 833 случаев и 172 462 случаев, соответственно. Применение ГХТ в высоких дозах (суммарная доза ≥ 50 000 мг) было ассоциировано со скорректированным ОШ 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) для БКРК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) для ПКРК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском возникновения рака кожи прослеживалась как для БКРК, так и для ПКРК. В другом исследовании была продемонстрирована потенциальная связь между применением ГХТ и развитием рака губы (ПКРК): 633 случая рака губы сопоставили с контрольной выборкой из 63 067 участников с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Взаимосвязь между суммарной дозой и риском возникновения рака кожи выявлена при скорректированном ОШ 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6), при этом ОШ возрастало до 3,9 (3,0-4,9) при применении высокой дозы (~ 25 000 мг) и до 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей суммарной дозы (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особые указания»).

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является мощным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ1). Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Эффекты ангиотензина II включают вазоконстрикцию, увеличение синтеза и секреции альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и повышение реабсорбции натрия в почках. Олмесартана медоксомил препятствует связыванию ангиотензина II с АТ1-рецепторами в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники и тем самым блокирует его сосудосуживающее действие и ангиотензин II-зависимую выработку альдостерона. Действие олмесартана медоксомила не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Специфический антагонизм олмесартана медоксомила в отношении рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также уменьшению плазменной концентрации альдостерона.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Нет данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, тахифилаксии во время длительного лечения или «рикошетной» артериальной гипертензии вследствие резкой отмены препарата.

Однократный прием олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч. В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по меньшей мере, одним дполнительным сердечно-сосудистым фактором риска, было показано, что применение олмесартана медоксомила (в дополнение к другим гипотензивным средствам, за исключением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или других АРА II) сопровождалось значительным снижением риска развития микроальбуминурии.

Результатом комбинированной терапии гидрохлоротиазидом и олмесартана медоксомилом является потенцирование антигипертензивного эффекта, который зависит от дозы каждого активного компонента препарата.

В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо. Комбинированная терапия хорошо переносится пациентами. Комбинированная терапия гидрохлоротиазидом и олмесартана медоксомилом оставалась эффективной на протяжении длительного периода лечения (1 год). В случае отмены олмесартана медоксомила (применяемого как в комбинации с гидрохлоротиазидом, так и без) «рикошетной» артериальной гипертензии не наблюдалось. Возраст и пол пациентов не оказывали клинически значимого влияния на эффективность комбинированной терапии гидрохлоротиазидом и олмесартана медоксомилом.

Фармакокинетика
Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5 – 2,5 ч. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40 %.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде.

Примерно 61 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения составляет от 5,6 до 14,8 ч (в среднем 6,4 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой возраст (65 лет и старше)

Из имеющихся данных следует, что системный клиренс гидрохлоротиазида как у здоровых пожилых добровольцев, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией снижен по сравнению с добровольцами более молодого возраста.

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью период полувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 ч, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин – 20,7 ч.

Нарушение функции печени

Наличие печеночной недостаточности не оказывает значимого влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Олмесартана медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность олмесартана медоксомила при приеме внутрь в форме таблеток составляет в среднем 25,6 %. Максимальная концентрация (Cmax) олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг. Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Олмесартан обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (99,7 %), но потенциал развития клинически значимых лекарственных взаимодействий в результате вытеснения из связи с белками между олмесартаном и другими лекарственными средствами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы крови при их одновременном применении, является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна. Средний объем распределения после внутривенного введения низкий (16-29 л).

Метаболизм

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации – 19 %) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч).

Выведение

Выведение олмесартана осуществляется двумя путями, приблизительно 40 % выводится через почки, около 60 % – с желчью. Выводится в виде олмесартана, других метаболитов не было обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана медоксомила метаболизируется в печени, его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Период полувыведения олмесартана составляет 10 – 15 ч. Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата и после 14 дней повторного применения, дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5 – 0,7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой возраст (65 лет и старше)

У пациентов пожилого (65 – 75 лет) и старческого возраста (75 лет и старше) с артериальной гипертензией площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для олмесартана в равновесном состоянии была больше на 35 % и приблизительно на 44 %, соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести AUC в равновесном состоянии для олмесартана увеличивается приблизительно на 62 %, 82 % и 179 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

Наличие печеночной недостаточности не оказывает значимого влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести после однократного приема внутрь значения AUC для олмесартана были на 6 % и 65 % выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после однократного приема внутрь у здоровых добровольцев, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 %, соответственно. При многократном приеме внутрь AUC для олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения Cmax олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.